Você conseguiu estabelecer uma boa relação estrutura-atividade, garantindo uma otimização futura de suas substâncias.
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A relação estrutura-atividade (REA) é a relação entre a estrutura química e a atividade biológica de uma série de substâncias. Uma análise de REA permite a determinação do grupo químico responsável por um determinado efeito biológico no organismo. Uma abordagem matemática da REA (QSAR, acrônimo inglês para Quantitative Structure-Activity Relationship) faz uso de modelos que relacionam a estrutura química e a atividade farmacológica de um modo quantitativo para uma série de substâncias
Resultados de ensaios in vitro de solubilidade, coeficiente de partição e propriedades fisicoquímicas in silico anteriores permitem filtrar as substâncias ativas (hits) de acordo com a regra dos cinco de Lipinski.
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Apesar dos métodos in silico fornecerem valiosas informações de forma rápida e economicamente mais acessível, a solubilidade em água e o coeficiente de partição octanol-água devem ser avaliados experimentalmente (in vitro). É considerada muito boa uma solubilidade em água > 100 µM. O coeficiente de partição octanol-água visa avaliar a permeabilidade através da membrana celular fosfolipídica e é expresso em logaritmo da razão entre as concentrações da substância na fase octanólica e aquosa (LogP). Frequentemente, se utiliza o coeficiente de distribuição (LogD), quando a fase aquosa é tamponada para um determinado pH, visando avaliar o coeficiente de partição efetivo em diferentes pHs do trato gastrintestinal.
Os resultados de uma avaliação de seletividade de suas substâncias em um painel de 44 “não-alvos” indicam que seus principais candidatos a protótipos têm uma boa seletividade.
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Tipicamente, uma primeira avaliação de segurança se faz precocemente como ferramenta para auxiliar na seleção de protótipos. Um painel comum a várias grandes empresas farmacêuticas reúne 44 proteínas, entre receptores, enzimas e canais, cuja ativação ou bloqueio poderia ser fonte de efeito adverso. A avaliação da segurança baseia-se na seletividade que a substância tem para o alvo em relação às proteínas “não-alvos” (off-target). Podemos considerar que uma seletividade da ordem de 100 é segura, a qual é medida pela razão entre os valores de Ki para “não-alvo” e “alvo”.
https://www.sbfte.org.br/wp-content/uploads/2018/04/10.-Especificidade-Seletividade.pdf
Os resultados do teste de AMES indicam que seus principais candidatos a protótipos não são genotóxicos in vitro.
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A genotoxicidade descreve a propriedade de substâncias químicas que danificam a informação genética dentro de uma célula, levando ou não a mutações. O teste de AMES é um dos mais simples e o primeiro teste de genotoxicidade a ser feito.
O uso de um modelo celular (ou animal) validado da doença alvo foi utilizado com sucesso como uma segunda triagem para a seleção de substâncias com maior afinidade/potência.
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Nota-se que alguns autores consideram que uma substância ativa só poderia ser chamada de protótipo se ela tiver efeito em um modelo animal da doença alvo. Um modelo animal ideal deveria possuir validade fenotípica (semelhança de aspectos entre o modelo e a doença), validade de construção (mesmo mecanismo ou estado interno subjacente à doença) e validade preditiva (capacidade de identificar tratamentos terapêuticos para a doença humana).