Com este resultado indicando não haver problema de carcinogenicidade, você pode finalizar a documentação necessária para solicitar um jogos de cassino sem depósito junto à slot que ganha bonus no cadastro.
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Os estudos de carcinogenicidade são normalmente realizados durante as fases 2 e 3 do desenvolvimento clínico, utilizando apenas uma espécie de roedor, geralmente ratos, e podem durar até 2 anos. Estes estudos são obrigatórios para medicamentos a serem usados de forma crônica (> 6 meses).
Você foi capaz de identificar um alvo molecular interessante e sua relevância para a doença pretendida foi validada.
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Dentro da estratégia de descoberta de fármacos guiada pelo alvo (target-based drug discovery), a escolha de um alvo molecular é uma etapa crítica, assim como sua necessária validação, ou seja, deve haver comprovação que a modulação da sua atividade tem benefício relevante para o controle da doença. Nota-se que as indústrias farmacêuticas buscam cada vez mais ensaios fenotípicos, baseados em células, para descobrir substâncias que produzem um determinado efeito, mesmo sem ter ideia do mecanismo de ação e do alvo molecular — vide cap. 2.2. Ensaio alvo-dirigido ou fenotípico?, em:
Ensaios de Binding — Fundamentos teóricos, aspectos práticos e aplicações no desenvolvimento de fármacos.
Os estudos de toxicidade subcrônica e de toxicocinética foram concluídos dentro das boas práticas de laboratório (BPL), em duas espécies.
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Geralmente se usa um período de 4 semanas nesta fase, quando doses diárias diferentes são administradas a diferentes grupos de animais (? 10 animais/grupo), por via oral. Deve-se usar a mesma formulação a ser empregada para tratar indivíduos durante os estudos clínicos
Este estudo permite estabelecer a relação dose-resposta tóxica e determinar o NOAEL.
Nota-se que a duração dos estudos toxicológicos exigidos para registro é variada e maior do que a duração dos estudos necessários para permitir o início dos estudos clínicos (tabela abaixo). Estes estudos poderão ser feitos paralelamente aos estudos clínicos, sendo divididos em subcrônicos (3-6 meses) e crônicos (9 meses).
| Duração do Ensaio clínico |
Duração mínima recomendada para estudos toxicológicos de doses repetidas para apoiar os ensaios clínicos |
|
Roedores |
Não roedores |
| Até 2 semanas |
2 semanas |
2 semanas |
| Entre 2 semanas e 6 meses |
Igual duração do ensaio |
Igual duração do ensaio |
| >6 meses |
6 meses |
9 meses |
Referência: M3(R2) Nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals (FDA, ICH, 2010).
Os ensaios bioquímicos de triagem de alto rendimento (HTS) identificaram várias substâncias com atividade satisfatória (hits), provenientes de diferentes famílias químicas, garantindo uma exploração satisfatória do espaço químico.
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O objetivo do processo de triagem é de identificar e selecionar um número ainda grande, mas menor, de substâncias com atividade pelo menos moderada para o alvo escolhido. Idealmente, deve se garantir uma boa diversidade química dentro das substâncias selecionadas a partir do espaço químico (conjunto de possíveis moléculas farmacologicamente ativas, conforme definido na quiminformática).
O teste de genotoxicidade in vivo foi concluído sem nenhum problema.
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O teste do micronúcleo (MNT) seria o terceiro teste de genotoxicidade, após os testes in vitro (teste de AMES e MLA). Sendo um teste in vivo, ele é mais completo, pois pode detectar efeitos que dependem de processos ativos, como biotransformação (metabolização), farmacocinética e reparo do DNA, ausentes in vitro.
A potencialidade de sucesso farmacocinético (druggability) de todas as substâncias ativas (hits) foi estimada in silico (solubilidade e regra dos cinco de Lipinski) e os resultados são suficientemente bons para garantir uma primeira triagem.
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Como é quase sempre desejável que um medicamento seja administrado por via oral, uma avaliação muito precoce das propriedades fisicoquímicas das substâncias estudadas é feita para selecionar aquelas que não deveriam oferecer problemas de biodisponibilidade. Esta avaliação pode mesmo ser feita antes de sintetizar as substâncias, in silico, graças a softwares especificamente desenvolvidos para este fim.
A avaliação de toxicidade reprodutiva foi concluída, dentro das boas práticas de laboratório.
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Os testes de toxicologia reprodutiva são dos mais rigorosos aplicados pela slot que ganha bonus no cadastro e ocorrem em boa parte durante os estudos clínicos. Geralmente, a avaliação do potencial teratogênico e o teste de fertilidade feminina são os primeiros e se iniciam antes do IND, terminando durante o estudo clínico de fase 1.
O uso de um modelo celular (ou animal) validado da doença alvo foi utilizado com sucesso como uma segunda triagem para a seleção de substâncias com maior afinidade/potência.
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Nota-se que alguns autores consideram que uma substância ativa só poderia ser chamada de protótipo se ela tiver efeito em um modelo animal da doença alvo. Um modelo animal ideal deveria possuir validade fenotípica (semelhança de aspectos entre o modelo e a doença), validade de construção (mesmo mecanismo ou estado interno subjacente à doença) e validade preditiva (capacidade de identificar tratamentos terapêuticos para a doença humana).
Você conseguiu estabelecer uma boa relação estrutura-atividade, garantindo uma otimização futura de suas substâncias.
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A relação estrutura-atividade (REA) é a relação entre a estrutura química e a atividade biológica de uma série de substâncias. Uma análise de REA permite a determinação do grupo químico responsável por um determinado efeito biológico no organismo. Uma abordagem matemática da REA (QSAR, acrônimo inglês para Quantitative Structure-Activity Relationship) faz uso de modelos que relacionam a estrutura química e a atividade farmacológica de um modo quantitativo para uma série de substâncias
Resultados de ensaios in vitro de solubilidade, coeficiente de partição e propriedades fisicoquímicas in silico anteriores permitem filtrar as substâncias ativas (hits) de acordo com a regra dos cinco de Lipinski.
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Apesar dos métodos in silico fornecerem valiosas informações de forma rápida e economicamente mais acessível, a solubilidade em água e o coeficiente de partição octanol-água devem ser avaliados experimentalmente (in vitro). É considerada muito boa uma solubilidade em água > 100 µM. O coeficiente de partição octanol-água visa avaliar a permeabilidade através da membrana celular fosfolipídica e é expresso em logaritmo da razão entre as concentrações da substância na fase octanólica e aquosa (LogP). Frequentemente, se utiliza o coeficiente de distribuição (LogD), quando a fase aquosa é tamponada para um determinado pH, visando avaliar o coeficiente de partição efetivo em diferentes pHs do trato gastrintestinal.