Os resultados deste estudo com voluntários sadios indicam que seu candidato a fármaco é seguro, só apresentando efeitos adversos leves (comuns: 1-10%) e outros moderados, mas incomuns (0,1-1%). Ademais, os dados farmacocinéticos foram condizentes com os experimentos realizados em cães.
ISBEFS: 10$
Os estudos clínicos de fase 1 são conduzidos em um número pequeno (20-80) de voluntários, geralmente sadios. São estudos não controlados, nem cegos, realizados com várias doses e que duram em torno de 4 semanas.
O principal objetivo é de fazer uma avaliação preliminar da segurança do novo fármaco no ser humano. O segundo objetivo é de estabelecer o perfil farmacocinético deste novo medicamento no ser humano.
O desenvolvimento farmacêutico foi concluído, com geração de material pronto para o início dos estudos clínicos, após solicitação de um IND junto à FDA.
ISBEFS: 7$
Esta etapa é essencial e deve estar terminada em tempo para assegurar medicamentos em quantidade suficiente para os ensaios clínicos de fase 1 e 2, pelo menos. A qualidade da formulação a ser usada nos ensaios clínicos tem que ser aprovada pela FDA.
Parabéns, os resultados dos testes de toxicidade crônica foram satisfatórios, não evidenciando problema durante o uso crônico do seu medicamento.
ISBEFS: 6$
Os estudos toxicológicos exigidos para registro são realizados em duas espécies (sendo uma, não roedor). Se a previsão de uso clínico for maior do que 3 meses, estudos de toxicologia crônica de 6 ou 9 meses são iniciados durante os ensaios clínicos de fase 1 e terminados durante os ensaios de fase 2 para ter os resultados durante os ensaios de fase 3 (tabela abaixo).
| Duração do tratamento |
Duração mínima recomendada para estudos toxicológicos de doses repetidas para apoiar o registro |
|
Roedores |
Não roedores |
| Até 2 semanas |
4 semanas |
4 semanas |
| Entre 2 e 4 semanas |
3 meses |
3 meses |
| Entre 1 e 3 meses |
6 meses |
6 meses |
| >3 meses |
6 meses |
9 meses |
Estudos ADME in vivo foram realizados em ratos e cães e os dados da administração i.v. e oral são consideradas bons.
ISBEFS: 4$
Por força da legislação internacional, estudos farmacocinéticos avaliando estas propriedades devem ser efetuados em duas espécies animais, sendo que uma não pode ser roedor. Estes estudos são geralmente feitos em ratos e cães, quando se estabeleça o perfil da evolução temporal da concentração plasmática após administração por via oral e intravenosa.
Os resultados com biomarcadores indicam excelente eficácia do(s) seu(s) protótipo(s) eleito(s), em um modelo animal validado da doença alvo.
ISBEFS: 6$
Durante o processo de descoberta, é essencial ter prova de eficácia em algum modelo animal da doença alvo. Um modelo animal ideal deveria possuir validade fenotípica (semelhança de aspectos entre o modelo e a doença), validade de construção (mesmo mecanismo ou estado interno subjacente à doença) e validade preditiva (capacidade de identificar tratamentos terapêuticos para a doença humana). A ausência de modelo animal com boa preditividade é uma das causas da falta de translacionalidade de dados para a clínica, sendo responsável por falhas que ocorrem durante os ensaios clínicos, quando não se repete a eficácia observada em modelos celulares ou animais.
Os estudos ADME in vitro indicam que o(s) seu(s) protótipo(s) eleito(s) possui(em) boa estabilidade em hepatócitos humanos, boa permeabilidade celular (células CACO-2 ou MDCK), bom perfil metabólico com identificação do principal CYP envolvido e sem problemas relevantes quanto à inibição de CYPs relevantes.
ISBEFS: 4$
Após ter feito uma primeira estimativa de alguns parâmetros farmacocinéticos in silico, com softwares específicos, tais propriedades são avaliadas em células ainda na fase de seleção de protótipos porque tais métodos in vitro são mais rápidos e menos custosos do que os ensaios in vivo, em animais de experimentação.
A potencialidade de sucesso farmacocinético (druggability) de todas as substâncias ativas (hits) foi estimada in silico (solubilidade e regra dos cinco de Lipinski) e os resultados são suficientemente bons para garantir uma primeira triagem.
ISBEFS: 1$
Como é quase sempre desejável que um medicamento seja administrado por via oral, uma avaliação muito precoce das propriedades fisicoquímicas das substâncias estudadas é feita para selecionar aquelas que não deveriam oferecer problemas de biodisponibilidade. Esta avaliação pode mesmo ser feita antes de sintetizar as substâncias, in silico, graças a softwares especificamente desenvolvidos para este fim.
Os resultados do teste de AMES indicam que seus principais candidatos a protótipos não são genotóxicos in vitro.
ISBEFS: 1$
A genotoxicidade descreve a propriedade de substâncias químicas que danificam a informação genética dentro de uma célula, levando ou não a mutações. O teste de AMES é um dos mais simples e o primeiro teste de genotoxicidade a ser feito.
O uso de um modelo celular (ou animal) validado da doença alvo foi utilizado com sucesso como uma segunda triagem para a seleção de substâncias com maior afinidade/potência.
ISBEFS: 4$
Nota-se que alguns autores consideram que uma substância ativa só poderia ser chamada de protótipo se ela tiver efeito em um modelo animal da doença alvo. Um modelo animal ideal deveria possuir validade fenotípica (semelhança de aspectos entre o modelo e a doença), validade de construção (mesmo mecanismo ou estado interno subjacente à doença) e validade preditiva (capacidade de identificar tratamentos terapêuticos para a doença humana).
Os resultados de uma avaliação de seletividade de suas substâncias em um painel de 44 “não-alvos” indicam que seus principais candidatos a protótipos têm uma boa seletividade.
ISBEFS: 4$
Tipicamente, uma primeira avaliação de segurança se faz precocemente como ferramenta para auxiliar na seleção de protótipos. Um painel comum a várias grandes empresas farmacêuticas reúne 44 proteínas, entre receptores, enzimas e canais, cuja ativação ou bloqueio poderia ser fonte de efeito adverso. A avaliação da segurança baseia-se na seletividade que a substância tem para o alvo em relação às proteínas “não-alvos” (off-target). Podemos considerar que uma seletividade da ordem de 100 é segura, a qual é medida pela razão entre os valores de Ki para “não-alvo” e “alvo”.
https://www.sbfte.org.br/wp-content/uploads/2018/04/10.-Especificidade-Seletividade.pdf